自然殺傷細胞（NK）對慢性乙肝病毒感染的潛在治療啟示

乙型肝炎病毒慢性感染是世界范圍內的一個主要健康問題,在全球約有2.5億人，并且發展為肝硬化和肝細胞癌的風險很高。

　　乙型肝炎病毒感染的一個特殊特征是肝細胞分泌大量乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)，HBsAg陽性是感染乙肝病毒的指標。HBsAg是乙型肝炎病毒外殼部分所含的小球形顆粒與管型顆粒，本身具有抗原性，無傳染性。根據HBsAg的滴度高低可判斷患者的傳染性，HBsAg的滴度越高，HBsAg及乙肝病毒DNA陽性的可能性越大，傳染性也就越大。

　　在慢性乙型肝炎患者中，先天性和適應性免疫反應都很弱，不能清除病毒，而這些受損的免疫反應的機制的解明是引領治療的很重要的助攻。

　　研究報道，滴度高的 HBsAg 會影響免疫細胞的表型和功能，從而導致 HBV 的持續存在。例如，HBsAg 可以與單核細胞和樹突細胞結合，從而通過干擾免疫調節細胞因子白細胞介素 12 (IL-12) 和 IL-18 的產生來抑制它們的功能。

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　　慢性乙型肝炎患者外周血自然殺傷(NK)細胞的改變早有報道，認為在慢性乙型肝炎病毒感染期間，NK細胞對HBV的抗病毒防御起著關鍵作用，同時也是肝臟病理學的驅動因素。NK細胞是一種天然的效應細胞，在宿主抵御各種病毒的過程中發揮著重要作用，分別占外周血和肝內淋巴細胞總數的15%和30%～40%。

　　NK細胞功能受到抑制可能會導致 HBV 持續存在，但其潛在機制仍然需要深入研究。

　　有研究表明，HBsAg可能影響NK細胞的表型或功能，不同HBsAg水平與NK細胞功能和表型之間的潛在關系，細胞毒性和NK細胞活化與HBsAg水平呈負相關。

　　此外，HBsAg在體外可阻斷人NK細胞系NK-92細胞的活化、細胞因子的產生和細胞毒顆粒的釋放。這些證據表明，HBsAg對NK細胞的活化和功能具有普遍的免疫抑制活性。

　　最近的一項研究也報道，HBsAg暴露的持續時間而不是HBsAg的數量與HBV特異性T細胞應答水平相關。同樣，有研究表明與感染持續時間相對應的患者年齡與HBsAg水平呈負相關;與最低HBsAg水平組的年輕患者相比，年齡大于44歲的患者的NK細胞的一些功能標記物明顯降低。因此，NK細胞功能缺陷反應可能與HBsAg持續時間有關。然而，年齡對NK細胞表型的影響很小，也就表明HBsAg持續時間主要與NK細胞功能有關。

　　Gut雜志報道的一項研究，分析了慢性乙型肝炎感染者與健康人的單核細胞和NK細胞，揭示了免疫抑制連鎖反應。乙型肝炎病毒誘導產生抑制性單核細胞，啟動調節性NK細胞分化，導致T細胞抑制。

　　這些研究提示NK細胞可能在控制HBV感染中發揮作用，可能為將來針對NK細胞的HBV功能治療提供重要的啟示。

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