間充質干細胞療法有被認為是終末期肝病的一種有前途的替代方法

肝細胞的主要問題表現為肝細胞和非實質細胞之間的細胞通訊存活率低(1)。所以改善肝細胞移植是至關重要的，包括成人肝細胞(肝細胞、肝竇內皮細胞 (LSEC)、膽管細胞、庫普弗細胞 (KCs)和星狀細胞)的最佳細胞組合以恢復肝臟功能。肝細胞、LSECs 和 KCs 的特點是體外增殖潛力低，但難以維持其表型。考慮到這些特征時，誘導多能干細胞 (iPSC) 代表了最佳的替代細胞來源(3)。同時，目前全器官同種異體移植是治療晚期肝病的金標準。然而缺乏合適的器官，高昂的費用和外科手術并發癥限制了肝移植的應用。

間充質干細胞療法有被認為是終末期肝病的一種有前途的替代方法。一些臨床試驗證實了間充質干細胞療法對肝病的有效性(7)。

在最近報道過的一項研究中，他們首先利用已經開發了的人類 iPSC 的肝細胞、膽管細胞和內皮細胞分化方案(4)。他們發現通過誘導培養的人 iPSC 衍生的肝細胞 (iPSC-Heps) 表達富含肝臟的轉錄因子和肝臟特異性 microRNA (miRNA)，并含有新鮮分離的原代人肝細胞中水平的線粒體。然后將人類 iPSC 衍生的血管內皮細胞 (hiPSC-VECs) 移植到脫細胞大鼠肝臟血管結構中，并發現在器官樣環境中顯示出血管生成和抗凝相關基因和功能的增強表達。接下來他們用人 iPSC 衍生的肝細胞、內皮細胞和膽管細胞，以及人原代肝臟衍生的成纖維細胞和間充質干細胞接種肝臟支架，以模擬肝臟的微觀結構。他們通過使用人 iPSC 衍生細胞實現了正常肝臟中觀察到的75%的肝臟血管覆蓋率和66%的膽管覆蓋率，并在免疫功能低下的工程化大鼠輔助肝移植后 4 天內保持功能。(5)

張等人發表的臨床研究中，總共招募了45例失代償期LC的慢性乙型肝炎患者，包括30例接受臍帶來源的間充質干細胞(UC-MSC)輸血的患者和15例接受鹽水作為對照的患者;在1年的隨訪期內檢測出臨床參數。兩組均未觀察到明顯的副作用和并發癥。與對照組相比，UC-MSC輸入治療的患者腹水量顯著減少(P <0.05)。

UC-MSC治療還可顯著改善肝臟功能，如血清白蛋白水平升高，總血清膽紅素水平降低和終末期肝病評分的鈉模型降低(6)。

Mervat El-Ansary等人發表的臨床研究中顯示，有15例慢性丙型肝炎相關性LC患者接受了骨髓來源的MSC輸血，MSCs組中凝血酶原濃度和血清白蛋白水平升高，膽紅素升高和MELD評分下降，使肝功能檢查部分改善(7)。在兩項研究中，與對照組相比，移植MSC的患者均顯示肝功能顯著改善。

干細胞療法前景廣闊，可能是減輕這些疾病負擔的解決方案。然而，干細胞有各種“形狀和大小”，我們目前對移植干細胞的基本生物學和臨床益處缺乏了解，使我們無法實現其真正的治療潛力。超過 200 項已注冊的臨床研究確實取得了進展。其中絕大多數是早期臨床試驗，主要是評估安全性和可行性。在已報道的研究中，普遍的共識是干細胞療法似乎是安全且耐受性良好的。關鍵的、精心設計的隨機臨床試驗對于衡量這些療法的真正臨床益處至關重要。

【相關文獻】

1. Xiong X, Kuang H, Ansari S, Liu T, Gong J, Wang S, et al. Landscape of Intercellular Crosstalk in Healthy and NASH Liver Revealed by Single-Cell Secretome Gene Analysis. Mol Cell. 2019;75(3):644-60 e5.

2. Revilla A, Gonzalez C, Iriondo A, Fernandez B, Prieto C, Marin C, et al. Current advances in the generation of human iPS cells: implications in cell-based regenerative medicine. J Tissue Eng Regen Med. 2016;10(11):893-907.

3. Kondo T, Asai M, Tsukita K, Kutoku Y, Ohsawa Y, Sunada Y, et al. Modeling Alzheimer's disease with iPSCs reveals stress phenotypes associated with intracellular Abeta and differential drug responsiveness. Cell Stem Cell. 2013;12(4):487-96.

4. Chen C, Soto-Gutierrez A, Baptista PM, Spee B. Biotechnology Challenges to In Vitro Maturation of Hepatic Stem Cells. Gastroenterology. 2018;154(5):1258-72.

5. Takeishi K, Collin de l'Hortet A, Wang Y, Handa K, Guzman-Lepe J, Matsubara K, et al. Assembly and Function of a Bioengineered Human Liver for Transplantation Generated Solely from Induced Pluripotent Stem Cells. Cell Rep. 2020;31(9):107711.

6. Zhang Z, Lin H, Shi M, Xu R, Fu J, Lv J, et al. Human umbilical cord mesenchymal stem cells improve liver function and ascites in decompensated liver cirrhosis patients. J Gastroenterol Hepatol. 2012;27 Suppl 2:112-20.

7. El-Ansary M, Abdel-Aziz I, Mogawer S, Abdel-Hamid S, Hammam O, Teaema S, et al. Phase II trial: undifferentiated versus differentiated autologous mesenchymal stem cells transplantation in Egyptian patients with HCV induced liver cirrhosis. Stem Cell Rev Rep. 2012;8(3):972-81.

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