固有淋巴細胞與適應性免疫系統之間存在的相互作用

在過去的十年里，對先天免疫系統中一個新興分支的研究激增，該分支統稱為固有淋巴細胞（ILC）家族。這些研究將ILCs定義為免疫、炎癥和屏障穩態的重要調節因子，通過其對組織來源的信號、環境或神經元介導物的刺激快速產生效應細胞因子。ILCs根據其轉錄因子表達和細胞因子產生被廣泛分為3個亞群，這些ILC亞群具有獨特的發育、表型和功能特征。

ILCs在哺乳動物身體的屏障表面富集，對宿主或微生物來源的刺激快速反應，并在多種人類疾病中失調。識別ILC亞群的異質性和功能多樣性已經取得了實質性進展，其中大部分ILC與T細胞亞群具有驚人的相似性。然而，新出現的證據表明，ILCs在發育、體內平衡、感染或炎癥的背景下，在直接影響適應性免疫反應方面也發揮著復雜的作用。適應性免疫還相互調節ILCs，表明這些相互作用是組織內免疫反應的關鍵決定因素。

ILC亞群密切反映了細胞毒性CD8+T細胞和CD4+T輔助細胞（TH）亞群的轉錄和功能生物學。然而，與適應性免疫系統的細胞不同，ILCs可以在胎兒發育過程中定植于淋巴和屏障組織部位，不進行體細胞重組，并且缺乏抗原特異性受體。此外，ILCs在轉錄、表觀遺傳學和功能上能夠快速介導專門的功能，以響應亞群特異性危險信號。為了區分和剖析ILC衍生的細胞因子與T輔助細胞亞群的貢獻，許多初步研究必然采用適應性免疫缺陷的小鼠，如Rag1−/−小鼠。盡管這些實驗是我們理解ILC基本生物學的關鍵一步，但這些方法也有一些值得注意的地方，包括無法在適應性免疫的背景下研究ILC，也無法了解這些先天和適應性淋巴細胞之間的潛在相互作用。

對已確定的患者群體的分析和開發更選擇性地靶向ILC的新小鼠模型表明，在感染期間，ILC反應和適應性免疫之間存在一定程度的功能冗余。例如，盡管ILCs在感染的初始階段是細胞因子的重要來源，但在建立適應性免疫反應后，這種功能可以變得可有可無，其中T細胞亞群的數量可以超過ILCs，并在組織中產生相同的細胞因子。這種冗余導致了關于這些細胞類型之間的共享生物學和進化關系的實質性問題。

事實上，ILCs在人類、嚙齒動物和斑馬魚中是保守的，并且在遠祖（如硬骨魚和七葉樹）中發現了相關的細胞因子或核心轉錄機制。這表明，即使在存在適應性免疫系統的情況下，保留ILC樣細胞也具有明顯的進化優勢。因此，人們很容易推測ILCs除了與T細胞共享的功能外，還具有額外和/或獨特的非冗余功能。為了支持這一點，最近的研究強調，ILCs表達多種功能性調節適應性免疫的因素，這些因素共同決定了免疫反應的大小和質量。

ILCs在健康和疾病期間的免疫反應中發揮著關鍵作用，這一點越來越受到重視。雖然ILCs通過在屏障組織部位產生效應細胞因子具有許多典型作用，但越來越多的證據表明，ILCs還通過與適應性免疫細胞的功能相互作用調節更廣泛的免疫反應。這些相互作用在生命早期就開始了，以促進有組織的淋巴組織形成，并在出生后繼續發揮關鍵作用，促進對飲食抗原或微生物群的耐受性，促進組織穩態。在成年期，ILCs通過與骨髓細胞的復雜通訊、提供可溶性因子以支持調節群體，或通過直接的細胞表面相互作用，包括抗原直接呈遞給T細胞，介導對適應性免疫系統的多種影響。

許多發現表明ILCs在一生中在組織免疫反應中發揮著更廣泛、更微妙的作用。雖然ILC與適應性免疫在健康背景下的統一特征似乎有助于促進組織穩態，但在衰老、感染或炎癥背景下，ILC與自適應免疫細胞相互作用的結果可能會發生實質性變化。總之，這可能為治療靶向或利用ILC與適應性免疫的相互作用來治療人類疾病提供了前所未有的機會。

雖然ILCs的研究取得了非凡的進展，取得了許多令人興奮的進展；然而，ILCs調節適應性免疫的研究仍處于早期發展階段。來自多個小組的報告有許多功能交互，但這些信號的確切性質和這種串擾的后果高度依賴于上下文。推進我們對ILC－適應性免疫相互作用的理解面臨許多挑戰，應對現有和未來的研究進行額外考慮。

ILCs和適應性免疫之間存在基本交叉調節這一新興概念可能是我們理解健康和疾病中免疫系統的關鍵。隨著技術的進步和對細胞異質性的認識，需要重新審視許多早期詢問這些相互作用的方法。我們目前在存在適應性免疫的情況下靶向ILCs的方法仍然有限，迫切需要在小鼠模型中開發新的工具和策略。此外，目前存在許多局限性，在重新評估已發表的人類ILCs分析時需要考慮這些局限性。例如，最近的研究表明，許多對人類血液中ILC的研究可能檢測了ILC樣祖細胞，而不是成熟群體，最近對人類組織中ILC群體的全面調查揭示了ILC分布、表型和功能方面的重要差異，這表明需要在適當的解剖位置更仔細地研究ILCs。

我們目前也不了解如何準確量化人類ILC的異質性，例如與T-bet+ILC3相比，識別類似的LTi樣亞群。事實上，天然細胞毒性受體的表達可能更能反映人ILCs的激活狀態，而不是作為ILC3亞群在小鼠中的定義標記。最近對這些群體進行單細胞測序的開創性工作為更好地開展這些研究鋪平了道路。盡管存在這些局限性，但從這些早期研究的前景來看，ILCs不僅僅是適應性免疫的先天對應物，而且可能已經進化為適應性免疫和組織穩態的主要調節因子。

【參考文獻】Gregory F. Sonnenberg and Matthew R. Hepworth，Functional interactions between innate lymphoid cells and adaptive immunity. Nat Rev Immunol. 2019 Oct; 19(10): 599–613.

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關鍵詞：

免疫,適應性,細胞

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