胃來源的干細胞誘導成胰島素分泌細胞

胰島素是一種調節血糖水平的激素，如果沒有它，血糖就會過高，導致糖尿病及其許多并發癥。1型糖尿病由破壞胰腺β細胞的自身免疫性攻擊引起的，嚴重的2型糖尿病，也造成缺乏足夠的β細胞。目前這種情況下的治療方法包括手動和可穿戴的胰島素泵注射，但有多種缺點，包括疼痛、潛在的低效血糖控制等。因此以一種更自然的方式取代β細胞的功能，移植與β細胞一樣工作的人體細胞：自動感知血糖水平并根據需要分泌胰島素是治療胰島素缺乏的目標。理想情況下，這種移植將使用患者自己的細胞，以避免移植排斥的問題。近日，一篇發表在國際雜志Nature Cell Biology（ 2023; 25 (5): 778 DOI: 10.1038/s41556-023-01130-y），上題為“Stomach-derived human insulin-secreting organoids restore glucose homeostasis.”的研究報告中，來自美國威爾康奈爾醫學院和哈特曼治療器官再生研究所等機構的科學家們發現人類胃中的干細胞可以轉化為分泌胰島素的細胞，以應對血糖水平的升高，為治療糖尿病提供了一種很有前途的方法。

研究描述了一種將培養的人胃干細胞分化為含有胰島樣類器官的胃胰島素分泌（GINS）細胞的方案，該細胞在分子特征和功能上類似于β細胞。誘導因子NGN3和PDX1-MAFA的相繼激活導致人類胃干細胞走上獨特的分化途徑，包括SOX4High內分泌和GalaninHigh GINS前體，然后采用β細胞身份，效率接近70%。10例GINS類器官獲得葡萄糖刺激的胰島素分泌天，并恢復了超過100天的葡萄糖穩態，在糖尿病小鼠移植后的幾天內，為一種有前景的治療糖尿病的方法提供了概念證明。

該研究的領導者周博士在早期實驗中，發現普通胰腺細胞可以通過激活三種轉錄因子（或控制基因表達的蛋白質）而轉化為產生胰島素的β樣細胞，從而激活正常β細胞發育所需的基因。他和他的團隊在小鼠身上實驗發現胃中的某些干細胞，即胃干細胞，也對這種三因子激活方法高度敏感。胃會產生自己的激素分泌細胞，胃細胞和胰腺細胞在胚胎發育階段是相鄰的，所以從這個意義上說，胃干細胞能夠如此容易地轉化為β樣胰島素分泌細胞并不完全令人驚訝。

在將人類胃干細胞轉化為β樣細胞后，研究小組將這些細胞生長成稱為類器官的小簇，并發現這些類器官組織很快對葡萄糖敏感，并對胰島素分泌產生反應。當移植到糖尿病小鼠體內時，β樣器官的功能基本上與真正的胰腺β細胞一樣，分泌胰島素以應對血糖升高，從而保持血糖水平穩定。在研究人員對移植進行監測的六個月內，移植也一直有效，這表明移植具有良好的耐用性。實驗室仍需要通過各種方式優化他們的方法，才能考慮將其用于臨床。必要的改進包括增加移植到人類的β細胞生產規模的方法，以及對β樣細胞進行修飾，使其不易受到最初消滅1型糖尿病患者β細胞的免疫攻擊。最終，研究人員希望開發一種技術，能夠相對容易地從患者身上采集胃干細胞，然后在幾周后移植分泌胰島素的類器官，無需進一步藥物治療即可調節血糖水平。

該研究，為開發基于患者自身細胞的1型糖尿病和嚴重2型糖尿病干細胞治療方法奠定了堅實的基礎。

參考資料：

1. Scientists target human stomach cells for diabetes therapy | ScienceDailyhttps://www.sciencedaily.com/releases/2023/05/230525141422.htm

2 Xiaofeng Huang, Wei Gu, Jiaoyue Zhang, Ying Lan, Jonathan L. Colarusso, Sanlan Li, Christoph Pertl, Jiaqi Lu, Hyunkee Kim, Jian Zhu, David T. Breault, Jean Sévigny, Qiao Zhou.
Stomach-derived human insulin-secreting organoids restore glucose homeostasis. Nature Cell Biology, 2023; 25 (5): 778 DOI:10.1038/s41556-023-01130-y

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