吉卡科普 | PD-1阻斷與衰老

　　年齡是人類疾病的最大危險(xiǎn)因素。驅(qū)動(dòng)衰老的機(jī)制也可能促進(jìn)衰老相關(guān)疾病。細(xì)胞衰老是由細(xì)胞應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞周期停滯的一種永久狀態(tài)，最近已成為一種基本的衰老機(jī)制，衰老細(xì)胞的積累是與年齡相關(guān)的炎癥的主要原因，并易患多種與年齡相關(guān)疾病，包括癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化和骨關(guān)節(jié)炎。安全干擾細(xì)胞衰老有害影響的治療策略，如選擇性消除衰老細(xì)胞或破壞衰老細(xì)胞分泌型，正受到廣泛關(guān)注。

　　細(xì)胞衰老是一種細(xì)胞周期停滯的永久狀態(tài)，發(fā)生在受到不同應(yīng)激的增殖細(xì)胞中。因此，衰老是一種防止細(xì)胞獲得不必要損傷的細(xì)胞防御機(jī)制。衰老狀態(tài)伴隨著對(duì)有絲分裂刺激的反應(yīng)不能重新進(jìn)入細(xì)胞周期、分泌表型增強(qiáng)和對(duì)細(xì)胞死亡的抵抗。

　　衰老發(fā)生在不同的生理和病理過程中，如組織重塑、損傷、癌癥和衰老。雖然衰老是衰老的致病過程之一，也是衰老相關(guān)疾病的罪魁禍?zhǔn)祝ダ霞?xì)胞也可以發(fā)揮積極作用。在胚胎發(fā)生和組織重塑中，衰老細(xì)胞是胚胎正常發(fā)育和組織修復(fù)所必需的。在癌癥中，衰老是防止腫瘤發(fā)生的有效屏障。因此，衰老的關(guān)鍵特征的識(shí)別和表征、癌細(xì)胞衰老的誘導(dǎo)或衰老組織中藥物干預(yù)消除衰老細(xì)胞正在幾個(gè)研究領(lǐng)域得到考慮。

　　阿爾茨海默病(AD)是一種具有多種病因的異質(zhì)性疾病，起病隱匿呈現(xiàn)進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今未明。

　　Rosenzweig的研究，是在β淀粉樣蛋白小鼠模型中，通過阻斷PD-1通路來控制免疫系統(tǒng)，可以引發(fā)一系列免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致疾病的改變。在AD和小鼠tauopathy模型中，阻斷PD-L1(PD-1配體)與PD-1阻斷在疾病修飾中的效果相似。在tauopathy模型中靶向PD-L1導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)內(nèi)免疫調(diào)節(jié)性單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞增加。單細(xì)胞測(cè)序結(jié)果顯示，歸巢巨噬細(xì)胞表達(dá)獨(dú)特的巨噬細(xì)胞受體MSR1，說明PD-L1阻斷在疾病修飾中的作用是必需的。

　　總之，此研究表明，針對(duì)PD-1/PD-L1通路的免疫檢查點(diǎn)阻斷可導(dǎo)致AD和癡呆常見因素的改變，從而可能提供一種免疫療法來幫助對(duì)抗這些疾病。

　　與此同時(shí)，Wang等人的研究表明衰老細(xì)胞表達(dá)PD-L1，并且PD-L1+衰老細(xì)胞在體內(nèi)隨著年齡的增長(zhǎng)而積累。PD-L1−細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞監(jiān)測(cè)敏感，而PD-L1+細(xì)胞具有抗性，即使存在衰老相關(guān)分泌表型。對(duì)自然衰老小鼠或具有正常肝臟或誘導(dǎo)的非酒精性脂肪性肝炎的小鼠模型施用PD-1抗體以激活的CD8+T細(xì)胞依賴性方式減少體內(nèi)PD-L1+群體，從而改善各種衰老相關(guān)表型。

　　此研究表明，PD-L1的異質(zhì)表達(dá)在衰老細(xì)胞的積累和與衰老相關(guān)的炎癥中起著重要作用，通過免疫檢查點(diǎn)阻斷消除PD-L1+衰老細(xì)胞可能是一種有前景的抗衰老治療策略。

　主要參考文獻(xiàn)：

　　1. Childs, B. G. et al. Senescent cells: an emerging target for diseases of ageing. Nat. Rev. Drug Discov. 16, 718–735 (2017).

　　2. Rosenzweig, N. et al. PD-1/PD-L1 checkpoint blockade harnesses monocyte-derived macrophages to combat cognitive impairment in a tauopathy mouse model. Nat. Commun. 10, 465 (2019).

　　3. Wang， TW. Johmura， Y. Suzuki， N. et al. Blocking PD-L1–PD-1 improves senescence surveillance and ageing phenotypes. Nature 2022 Nov 2.

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