間充質干細胞治療急性移植物抗宿主病的臨床應用

　　造血干細胞移植(Hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)是目前治療惡性血液病的最有效、最有發展前途的治療手段，已越來越多的廣泛應用。尤其是異體造血干細胞移植(Allo-HSCT)挽救了許多患者。被認為是傳統治療方法無法治愈的惡性和非惡性血液病的一種成熟的治療方法。近年來，隨著供體來源、預處理方案、高分辨率HLA分型、移植物抗宿主病(Graft versus host disease, GvHD)預防和支持性治療的發展，移植效果不斷提高。然而，GvHD仍然是異體干細胞移植后最常見和最嚴重的并發癥，對總生存率有顯著影響。

什么是造血干細胞，本圖來源于吉卡生物制作，如需轉載請注明出處。

　　GvHD是一種全身炎癥狀態，供者來源淋巴細胞將受體抗原識別為外來抗原。這引起活化T細胞免疫反應，試圖消除宿主的抗原承載細胞，從而導致嚴重的多器官損傷。在造血系統的惡性腫瘤中，供體淋巴細胞依賴移植物抗白血病(GvL)反應而攻擊受體的腫瘤細胞。異體造血干細胞移植治療惡性血液病的挑戰是在于不引起更多GvHD的情況下增強移植物抗宿主效應。并發癥的主要臨床表現為急性移植物抗宿主病(aGvHD)和慢性GvHD。盡管移植物抗宿主病的預防和治療取得了進展，但這種危及生命的并發癥限制了Allo-HSCT的廣泛應用。

　　aGvHD持續影響異體造血干細胞移植后的發病率和死亡率。aGvHD的一線治療仍然是使用大劑量皮質類固醇。不幸的是，40-60%的aGvHD患者表現出類固醇抵抗，這與預后差有關。由于沒有有效的二線治療方法存在，近幾十年來，各種使用免疫抑制劑的治療方案被嘗試應用于治療難治性移植物抗宿主病。

　　免疫抑制劑的一個很有前途的替代方法是間充質基質細胞(Mesenchymal stromal cell, MSC)，應用于抗皮質類固醇GvHD。2004年，Le Blanc等人報告了一名9歲男孩在MSC輸注后，難治性aGvHD的腸道和肝臟IV級暫時消失。這一發現為MSCs的臨床應用鋪平了道路。

　　根據免疫調節特性，有報道顯示了MSC聯合HSCT或者單獨應用MSC在aGvHD治療中的應用。體外培養研究證實了骨髓MSC具有強大的自我更新能力，能夠在體外大量擴增。大量的來自于非對照試驗和病例系列臨床數據，顯示了骨髓MSC的臨床應用效果。

　　盡管有研究報道了MSCs可作為治療抗類固醇aGVHD的方案選擇。目前仍需大量隨機臨床試驗來對比不同治療方法治療類固醇難治性aGVHD的療效。綜合大量報道，盡管使用了不同來源和制造方案的MSC制劑，但兒童的臨床結果更為一致。

　　MSC是治療aGvHD的最新選擇之一。少數病例系列報告了良好的結果;然而，較大的系列和對照試驗將支持治療難治性GvHD的安全性。盡管人們普遍同意MSCs的安全性和整體療效，但在MSC治療后GvHD患者的結局有很大的差異，有綜述強調了不同MSC產品臨床試驗結果的異質性。

　　迄今為止，MSC-FFM提供了兒童，特別是成人所有MSC制劑的最佳反應率。研究者將這種優勢歸因于MSC的制備過程。Kuçi等人證明，從多個供者的骨髓單個核細胞聚集生成MSCs似乎比從不同供體中匯集MSC更有效，因為它產生的細胞具有顯著的高異抑制潛能。體外，所有被測MSC終產物解凍后均表現出同等的抗異構化作用，因此每個患者均獲得相同的標準化產品。

　　可用的數據體似乎傳遞了兩個顯著的信息。首先，骨髓間充質干細胞具有免疫抑制潛能，可用于治療類固醇難治性aGvHD等炎癥性疾病。其次，顯然不是所有的MSC制劑都具有相同的效力。盡管暫時不可能精確確定相關的質量屬性，這些屬性仍然可以作為體內有效性的預測指標，用作釋放標準和指導生產過程的優化，越來越清楚的是，關注培養生產的過程可以產生有效的基于MSC的藥物。

　　隨著生物科技在近幾年醫療領域的高速發展，針對GvHD的生物治療方案中，骨髓來源的MSC因取材困難、對供體有創傷等，細胞學家們已找到可部分功能替代骨髓的MSC來源，其中發現新生兒臍帶來源的MSC在GvHD的臨床治療患者案例研究中效果顯著，有望在GvHD患者中得到更廣泛的應用。

【參考文獻】

1. Mateos MK, O’Brien TA, Oswald C, Gabriel M, Ziegler DS, Cohn RJ, et al. Transplant-related mortality following allogeneic hematopoeitic stem cell transplantation for pediatric acute lymphoblastic leukemia: 25-year retrospective review. Pediatr Blood Cancer. 2013 Sep; 60(9): 1520–7.

2. Zeiser R, Blazar BR. Acute Graft-versus-Host Disease - Biologic Process, Prevention, and Therapy. N Engl J Med. 2017 Nov; 377(22): 2167–79.

3. Choi SW, Levine JE, Ferrara JL. Pathogenesis and management of graft-versus-host disease. Immunol Allergy Clin North Am. 2010 Feb; 30(1): 75–101.

4. Le Blanc K, Rasmusson I, Sundberg B, Götherström C, Hassan M, Uzunel M, et al. Treatment of severe acute graft-versus-host disease with third party haploidentical mesenchymal stem cells. Lancet. 2004 May; 363(9419): 1439–41.

5. Kuçi Z, Bönig H, Kreyenberg H, Bunos M, Jauch A, Janssen JW, et al. Mesenchymal stromal cells from pooled mononuclear cells of multiple bone marrow donors as rescue therapy in pediatric severe steroid-refractory graft-versus-host disease: a multicenter survey. Haematologica. 2016 Aug; 101(8): 985–94.

6. Shahrukh Hashmi, Mohammad Ahmed, et. al., Survival after mesenchymal stromal cell therapy in steroid-refractory acute graft-versus-host disease： systematic review and meta-analysis. The Lancet Haemat.2015, 3 (1): e45-e52.

【吉卡提示】本平臺分享的圖文信息，僅供大家參考學習，不作為醫療診斷依據。如有需要，請咨詢專業人士或前往醫療機構進行就醫。