伴隨樹突狀細胞研究進展的三種細胞模型的起源

　　2021年是拉爾夫·斯坦曼(Ralph Steinman)因發現樹突狀細胞(DC)而獲得諾貝爾獎的10周年，而2023年將是這一發現的50周年。目前的抗病毒和抗腫瘤免疫模型牢固地依賴于DC的發現，但也依賴于兩種看似無關的現象，這兩種現象也在20世紀70年代中期報道過：1974年Cantor和Boyse發現了對細胞毒性T細胞反應的“幫助”，1976年Bevan發現了“交叉啟動”。數十年的后續工作、爭議和概念變化逐漸將這三個發現融合到當前的細胞介導的病毒和腫瘤免疫模型中。

　　目前的抗病毒或抗腫瘤免疫模型包含了各種類型的細胞與許多參與的表面或信號分子以及下游途徑之間的相互作用。主要效應細胞是識別病毒或腫瘤特異性抗原的CD8+T細胞。這些細胞由I型經典樹突狀細胞(cDC1s)啟動，該細胞從病毒感染的細胞或腫瘤細胞中捕獲物質，并將其抗原呈現在I類MHC(MHC-I)分子上。這些DC可以被CD4+T細胞“許可”有效啟動，這些細胞識別由同一cDC1呈現的Ⅱ類MHC(MHC-II)分子上的抗原。最近的工作已經證實或稍微改進了該模型的許多細節，但令人驚訝的是，這些模型的基本特征是在近50年前發現的。

　　當前的模型有三個基本特征。首先，T細胞啟動由屬于DC譜系的專門抗原提呈細胞(APC)進行，該APC與其他類型的APC(如巨噬細胞、單核細胞衍生的DC或B細胞)不同。第二，CD8+T細胞啟動需要一種特殊的抗原處理途徑，在該途徑中，外源抗原被捕獲并處理以裝載MHC-I分子，稱為交叉呈遞。第三，CD4+T細胞通過刺激在MHC-II分子上呈現相關抗原的cDC1s中的CD40信號通路來“幫助”CD8+T細胞的啟動。

　　這些想法都源于1973年至1976年間的獨立發現，這些發現都發表在JEM上。1973年，Steinman和Cohn報道了一種新的免疫譜系的發現，他們稱之為“樹突狀細胞”。這一發現導致樹突狀細胞最終不僅被識別為與巨噬細胞不同，而且被識別為包含具有不同免疫功能的細胞亞群。1975年，Cantor和Boyse報道了不同類型的T細胞在產生細胞毒性T細胞反應方面的協同作用。隨后一系列關于Helper T細胞的研究導致了今天對通過CD40信號增強CD8+T細胞應答的“DC許可”的理解。1976年，Bevan報道了體內“交叉啟動”現象，當時T細胞識別抗原的本質尚不清楚。隨著抗原處理領域的發展，幾十年來，處理外源性抗原以在MHC-I分子上表達的想法一直存在爭議，但現在已被牢固確立為許多抗病毒反應和大多數抗腫瘤免疫所必需的。

　　從當今技術先進的觀點來看，可能很難理解這些原始觀測的重要性。Steinman最初的DC報告大多是描述性的，缺乏當今大多數報告所需的功能數據。Cantor和Boyse的發現有助于了解殺傷性T細胞(CTL)反應。Bevan的交叉啟動概念的發現依賴于小鼠遺傳學。這些研究發表于對T細胞如何識別抗原有堅實理解的十年前。

　　此外，對CTL和交叉啟動幫助的發現在很大程度上依賴于能夠將反應歸因于H-2基因座特定元素的同類小鼠菌株。正如我們將看到的，交叉啟動的第一次演示需要使用特定的同源系B10和B10.D2，以及BALB/c和BALB.B同源株。因此，這些發現在很大程度上依賴于George Snell和其他人在腫瘤移植方面的工作，這些工作提供了關鍵論點。

　　在20世紀70年代，DC的發現、交叉啟動和CTL應答的幫助之間的聯系尚未得到充分認識，但這些現在被認為是三細胞型模型中體現的連接元素。幾十年的后續研究使這個模型在概念上保持完整，但現在它的細節分辨率越來越高。盡管如此，情況并不完整，該模型的重要方面需要進一步完善。

　　主要參考文獻：

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