預防性TLR9通過誘導小膠質細胞活化減少腦轉移

有10-20%的癌癥患者在癌癥進展的最后階段發生腦轉移，其中肺癌和黑素瘤發生腦轉移的頻率最高（分別為40-50%和30-50%）。而針對腦轉移的治療方法中，手術和放射治療僅能適度延長生存，且可能伴有認知損害。由于血腦屏障的不滲透性，化療常常誘導星形膠質細胞衍生的腫瘤保護反應，致使療效極其有限，使其成為一種生存期短的致命疾病。

防止腦轉移或早期消除腦微轉移的預防方法可能是治療癌癥的關鍵，而且早期癌癥檢測和預防周圍轉移的持續進展，將顯著改善癌癥的預后。因此，預防性治療可能是最有效的策略，預防腦轉移的發生具有最大的臨床獲益可能性。

近年來，使用Toll樣受體（TLR）激動劑的免疫調節作為一種治療原發性腫瘤和轉移的方法受到了廣泛關注。具體而言，TLR9激動劑CpG寡核苷酸（ODN）正在廣泛的腫瘤類型中進行探索，既可以作為單一藥物，也可以作為佐劑，并在多個臨床試驗中進行測試。在各種動物模型中，CpG ODN治療通過誘導抗腫瘤自然殺傷細胞活性減少乳腺－肺轉移，甚至通過巨噬細胞刺激而快速清除大腫瘤。

在大腦中，TLR9在神經元、星形膠質細胞、小膠質細胞和內皮細胞上表達。最近的研究表明TLR9信號在腦缺血中起關鍵作用，腦瘧疾、阿爾茨海默病和癲癇，指出其在健康腦功能和神經免疫調節中的關鍵作用。

值得注意的是，腦內和眶后給予CpG ODN可抑制膠質瘤和顱內注射黑色素瘤細胞的生長。當注射到腫瘤切除病灶中時，CpG ODN在復發和新發膠質母細胞瘤的I/II期臨床試驗中產生了有希望的初始結果，毒性最小。然而，作為預防潛在腦轉移的預防措施，CpG ODN需要全身給藥，前提是它們可以穿過血腦屏障。

Benbenishty等人的研究顯示系統性預防性應用C型CpG ODN（CpG 2395）對腦轉移有效。該研究在小鼠的三種腫瘤模型中，急性和慢性全身給藥CpG 2395降低了腫瘤細胞在腦中的生長，包括人和小鼠肺癌的腦轉移和自發性黑色素瘤衍生的腦轉移。通過研究CpG治療作用的機制，研究者發現，與周圍免疫不同，在大腦中，NK細胞和單核細胞不參與控制轉移。接下來，系統給藥的CpG 2395被內皮細胞、星形膠質細胞和小膠質細胞吸收，而不影響血腦屏障的完整性和腫瘤腦外滲。

體外實驗表明，小膠質細胞，而不是星形膠質細胞，通過增加腫瘤殺傷和吞噬作用（由小膠質細胞與腫瘤直接接觸介導）作為CpG 2395效應的介質。在體內，CpG 2395激活的小膠質細胞顯示凋亡誘導和吞噬相關基因的mRNA表達水平升高。活體成像顯示，在腫瘤腦侵襲的早期階段，CpG 2395激活的小膠質細胞接觸、殺死和吞噬腫瘤細胞的數量多于未激活的小神經膠質細胞。通過阻斷小膠質細胞激活而受到阻礙。總之，研究結果表明，預防性CpG ODN治療是一種通過激活小膠質細胞來預防腦轉移的新方法。

主要參考文獻：

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