表觀遺傳學在腫瘤治療中的應用

腫瘤可以被識別為一種混亂的細胞狀態，它打破了控制生長和繁殖的規則，其主要特征是不受控制地分裂、入侵其他組織、侵占資源，并最終殺死其宿主。人們曾經認為腫瘤是由一系列進行性的基因變異引起的，包括癌基因和抑癌基因在內的某些基因突變已被確定為腫瘤的原因。然而，越來越多的證據表明，與調節轉錄活性的遺傳機制協同工作的表觀遺傳修飾在包括腫瘤在內的許多疾病中是失調的。

表觀遺傳學在腫瘤治療中的應用

原癌基因蛋白的功能是促進細胞分裂或抑制細胞死亡，而腫瘤抑制劑的功能通常是防止細胞分裂或導致細胞死亡。因此，原癌基因功能突變的獲得或抑癌基因功能缺失突變都可能通過不受控制的細胞生長和凋亡缺陷引發癌癥。

表觀遺傳學在腫瘤治療中的應用

人類基因組計劃（HGP）完成后，人類遺傳學研究取得了巨大成就，并成為人類基因組學的起點。此外，大規模的癌癥基因組項目，如癌癥基因組圖譜（TCGA）、威康信托桑格研究所的癌癥基因組計劃和國際癌癥基因組聯盟（ICGC），已經為癌癥基因組學提供了線索。此外，來自數千種腫瘤的體細胞突變提供了對腫瘤發展過程以及可用治療靶點的洞察。

人類基因組計劃及其他研究的成果雖然很成功。然而，基因序列本身并不能解釋基因組如何包裝成染色質，并為增殖、發育和分化提供基因的差異表達。因此，解釋腫瘤發展的模式已擴展到腫瘤遺傳學和表觀遺傳學。雖然腫瘤遺傳學關注異常基因表達，包括通過缺失或擴增突變改變的蛋白表達，但腫瘤表觀遺傳學關注基因表達的調節，而不改變基因組序列。

表觀遺傳學在腫瘤治療中的應用

腫瘤表觀遺傳學解釋了基因表達的一系列可遺傳變化，這些變化并非來自DNA序列的任何改變。異常DNA甲基化、組蛋白修飾和長非編碼RNA（lncRNAs）的表達是與腫瘤發生、腫瘤進展和轉移相關的關鍵表觀遺傳學機制。在過去的十年中，腫瘤表觀遺傳學使我們能夠為多種類型的腫瘤開發新的生物標志物和治療靶點。

表觀遺傳因素參與癌癥發展現在已被廣泛接受。表觀遺傳異常可以影響癌癥的發生、發展和轉移。每一個表觀遺傳修飾都不是一個單獨或相互排斥的事件，而是它們相互聯系，導致隨后的變化。例如，DNA損傷導致的雙鏈斷裂快速增強組蛋白H2A和H2AX磷酸化。此外，其他組蛋白修飾，如組蛋白乙酰化和泛素化，可進一步招募DNA損傷修復調節蛋白。

表觀遺傳學在腫瘤治療中的應用

隨著表觀遺傳修飾的生物學和功能及其在癌癥中的調節機制的研究，目前已有針對這些機制的抗癌藥物獲得批準，還有大量的藥物正在進行臨床試驗。然而，這些藥物的使用仍然存在限制。由于大多數組蛋白修飾酶具有幾種不同的底物，酶抑制劑的使用可能會限制底物特異性。相反，靶向非組蛋白用于癌癥治療可以是癌癥藥物開發的另一種策略。由于癌癥是由一系列遺傳和表觀遺傳分子事件導致的，因此克服該疾病需要使用多種遺傳和表基因靶點的組合。迄今為止，唯一被批準的表觀遺傳學抗癌藥物是HDAC抑制劑和DNMT抑制劑。

未來的挑戰是開發針對表觀遺傳酶的其他藥物，并嘗試與開發的藥物組合，以獲得更好的底物和癌癥特異性。

主要參考文獻：

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