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2020年4月23日吉卡生物【FISH技術(shù)在血液病和實(shí)體瘤中的應(yīng)用】會議

應(yīng)對部分員工隔離期間無法及時返回工作崗位，我司已協(xié)調(diào)內(nèi)部人員進(jìn)行項(xiàng)目工作，確保項(xiàng)目及時實(shí)施。

祈禱所有的醫(yī)護(hù)人員平平安安！！祈求所有的患者早日康復(fù)！！加油，武漢！！加油，中國！

億歐大健康6月30日消息，昨日，第五屆精準(zhǔn)醫(yī)療與基因測序大會在京舉行。本次大會以國家精準(zhǔn)醫(yī)療計劃為指導(dǎo)，以精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐及基因產(chǎn)業(yè)發(fā)...

本文來源于《NatureReviewsGenetics》，藥明康德編譯整理;經(jīng)億歐大健康編輯，供行業(yè)人士參考。　　精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的關(guān)鍵目標(biāo)是改善癌癥的診斷和治療。而對腫瘤樣本的一系列基因組和其它分子分析能夠幫助發(fā)現(xiàn)標(biāo)志物來幫助選擇療法，預(yù)測預(yù)后，跟蹤腫瘤進(jìn)化，以及發(fā)現(xiàn)不同轉(zhuǎn)移性疾病的分子特征。基于下一代基因組測序(NGS)的分子分析方法已經(jīng)在腫瘤分析方面得到應(yīng)用，而綜合DNA、RNA、蛋白質(zhì)和表觀遺傳特征的多參數(shù)綜合分析可能更準(zhǔn)確地描述腫瘤特征并且?guī)椭l(fā)現(xiàn)全新成藥靶點(diǎn)。　　目前，精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的焦點(diǎn)愈發(fā)轉(zhuǎn)向液體活檢，因?yàn)樗痪咔忠u性，而且可以在不同時間點(diǎn)重復(fù)進(jìn)行，從而幫助監(jiān)察疾病的進(jìn)展。如今，外周血液中可以被檢測的分析物(analyte)包括循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTCs);循環(huán)無細(xì)胞DNA(cfDNA)，在癌癥患者中它包含循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)。其它分析物物包括循環(huán)無細(xì)胞RNA(cfRNA);細(xì)胞外囊泡(EVs)，例如外泌體和腫瘤“教育”的血小板(TEPs);蛋白質(zhì)和代謝產(chǎn)物。近日，《NatureReviewsGenetics》對在精準(zhǔn)腫瘤領(lǐng)域液體活檢的現(xiàn)狀和未來進(jìn)行了盤點(diǎn)，在今天的這篇文章里，藥明康德的微信團(tuán)隊(duì)將與讀者分享這篇綜述的精彩內(nèi)容。　　ctDNA作為生物標(biāo)志物的利與弊　　ctDNA檢測是目前市場上最常見的液體活檢形式，它在具備巨大潛力的同時，在檢測開發(fā)和臨床應(yīng)用的推廣方面也面對著一系列挑戰(zhàn)。　　ctDNA作為精準(zhǔn)腫瘤學(xué)生物標(biāo)志物的潛力　　研究表明，ctDNA可能由凋亡細(xì)胞釋放，因此，它只代表了腫瘤細(xì)胞的一種特定亞群。盡管如此，ctDNA具有多個優(yōu)點(diǎn)：　　1.它能夠提供對腫瘤基因組的綜合描述，因?yàn)閏tDNA從多個不同腫瘤區(qū)域或多個病灶處釋放，ctDNA分析可以發(fā)現(xiàn)組織活檢中無法發(fā)現(xiàn)的體細(xì)胞突變。　　2.深度測序可以發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)異質(zhì)性和只在部分細(xì)胞中出現(xiàn)的基因突變。這通常需要大量的CTCs或者多次組織活檢才能獲得同樣水平的信息。　　3.ctDNA可以提供腫瘤大小的信息，從而反映出疾病的發(fā)展?fàn)顟B(tài)和對療法的反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和高級別漿液性卵巢癌(HGSOC)中ctDNA的突變等位基因頻率(VAF)與腫瘤體積呈線性關(guān)系。　　4.ctDNA還具備預(yù)測預(yù)后的價值。例如，在旨在治愈的手術(shù)或化療之后，ctDNA的出現(xiàn)是癌癥復(fù)發(fā)和不良預(yù)后的有力標(biāo)志。它預(yù)測癌癥復(fù)發(fā)的能力在結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌和乳腺癌患者中都得到了驗(yàn)證。　　5.ctDNA分析能夠發(fā)現(xiàn)腫瘤抗性的標(biāo)志物，例如，在接受抗EGFR療法的結(jié)直腸癌患者中出現(xiàn)的KRAS突變，以及在乳腺癌患者中的PIK3CA、MED1、或EGFR上VAFs的升高。　　這些優(yōu)點(diǎn)讓ctDNA成為精準(zhǔn)腫瘤學(xué)應(yīng)用方面前景看好的分析物。然而ctDNA檢測也需要克服血漿中ctDNA水平過低，細(xì)胞衰老帶來基因變異的影響等挑戰(zhàn)。　　▲組織活檢與ctDNA檢測特點(diǎn)對比(圖片來源：參考資料[1])　　血漿中低水平ctDNA帶來的挑戰(zhàn)　　在血漿cfDNA中檢測到基因突變的能力與腫瘤負(fù)擔(dān)有對應(yīng)的關(guān)系。但是在不同患者身上的ctDNA水平可能相差很大，雖然他們患上同樣類型的癌癥。即使是在轉(zhuǎn)移性癌癥患者中，也有很大一部分患者血漿中ctDNA的比例異常的少。這清楚地表明，除了腫瘤負(fù)擔(dān)以外，還有其它生物因素影響腫瘤DNA的釋放。　　據(jù)估算，1毫升血漿中含有大約1500個基因組當(dāng)量(GE)的DNA片段，通常一次10毫升抽血可以從血樣中獲得4毫升血漿，意味著能夠獲得6000GE的DNA片段。在VAF為0.1%的情況下，在這6000GE的DNA片段中，平均只有6個DNA分子攜帶著想要檢測到的基因突變，而且隨機(jī)取樣可能會影響這一數(shù)值。因此，可靠、準(zhǔn)確并且可重復(fù)地檢測到這些基因突變是一個嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。　　檢測低水平ctDNA的方法　　如果增加血樣體積，可以檢測到的分子數(shù)目自然會顯著上升，但是多抽血的辦法通常在晚期癌癥患者中無法實(shí)現(xiàn)。另外一種克服攜帶基因突變的分子數(shù)目過少的方法是同時檢測多種基因突變，然后確定一個基因突變數(shù)目的最低閾值來決定血漿樣本是否為腫瘤陽性。例如，有的液體活檢可以同時檢驗(yàn)患者是否攜帶18種單核苷酸位點(diǎn)變異(SNV)，如果檢測到的SNV數(shù)目超過2個，則將ctDNA樣本定義為腫瘤陽性。　　近年來ctDNA檢測技術(shù)的開發(fā)主要聚焦于增強(qiáng)測序技術(shù)的分析敏感度。測序技術(shù)的敏感度會受到測序準(zhǔn)確性和測序深度的影響。通過使用分子條形碼標(biāo)記被測序的DNA片段，可以提高測序的準(zhǔn)確性，從而提高發(fā)現(xiàn)基因突變的幾率。　　另一種提高敏感度的嘗試是富集特定長度的ctDNA片段。有研究表明ctDNA片段(132-145個堿基對)通常比健康細(xì)胞釋放的cfDNA片段(~166堿基對)小。因此，富集特定大小的DNA片段進(jìn)行測序可能提高發(fā)現(xiàn)基因突變的敏感度。　　▲影響循環(huán)無細(xì)胞DNA檢測敏感度的因素(圖片來源：參考資料[1])　　細(xì)胞衰老對ctDNA檢測的限制　　雖然這些技術(shù)的進(jìn)步能夠改善發(fā)現(xiàn)低VAF基因突變的能力，但是衰老細(xì)胞積累的體細(xì)胞突變也會對ctDNA的實(shí)用性添加限制。其中一個重要的干擾因素是良性體細(xì)胞基因突變隨著細(xì)胞衰老而增加。在成人干細(xì)胞中出現(xiàn)的良性基因突變會隨著細(xì)胞增殖傳給下一代，有的時候在腫瘤驅(qū)動基因中出現(xiàn)的基因突變會導(dǎo)致攜帶這些突變的干細(xì)胞增殖速度更快，這可能被誤認(rèn)為腫瘤增生。因此，在腫瘤驅(qū)動基因中發(fā)現(xiàn)基因突變并不等同于發(fā)現(xiàn)癌癥。　　ctDNA檢測的分析效度和臨床有效性仍需確認(rèn)　　在臨床護(hù)理中采納腫瘤生物標(biāo)志物檢測的原則有三條：1.分析效度(analyticalvalidity)，指的是檢測的準(zhǔn)確性、可靠性和可重復(fù)性;2.臨床有效性(clinicalvalidity)，指的是檢測能夠把患者分為不同群體，而且這些群體會有不同臨床后果的能力;3.臨床實(shí)用性(clinicalutility)，指的是接受檢測的患者的臨床后果與未接受檢測的患者相比，是否有所改善。　　目前，市場上的ctDNA檢測的結(jié)果一致性和臨床有效性還未得到完全確認(rèn)。有研究使用兩種不同的ctDNA檢測方法對同一批樣本進(jìn)行檢測，試驗(yàn)結(jié)果表明，在34個接受檢測的樣本中，只有9個樣本在兩種ctDNA檢測中給出了完全一致的結(jié)果。這種數(shù)據(jù)讓人對這些檢測的分析效度和臨床有效性產(chǎn)生疑慮。目前，業(yè)界需要進(jìn)行多中心研究，使用足夠大的患者群來確認(rèn)ctDNA檢測的分析效度和臨床有效性。　　而且，檢測的標(biāo)準(zhǔn)操作程序和指導(dǎo)需要得到統(tǒng)一。歐洲標(biāo)準(zhǔn)化委員會(CEN)已經(jīng)發(fā)布了處理和紀(jì)錄用于ctDNA分析的血樣的標(biāo)準(zhǔn)程序。其它國際組織也在致力于將液體活檢的流程標(biāo)準(zhǔn)化。如果想將基于NGS的液體活檢在臨床中廣泛推廣，它們必需接受完備的檢驗(yàn)并且通過基于確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量檢測。　　新興的液體活檢分析方法　　以精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的需求來看，現(xiàn)有的液體活檢技術(shù)還存在很多不足。但通過擴(kuò)大信息獲取與檢測的范圍，我們有望實(shí)現(xiàn)液體活檢技術(shù)的真正潛力。在這一段中，我們也將介紹目前新興的一些液體活檢方法。　　1.組織與癌癥特異的DNA甲基化模式分析　　在表觀遺傳學(xué)中，CpG的甲基化是基因表達(dá)和組織分化的重要調(diào)控方式。近年來，隨著人們對組織特異甲基化組學(xué)的了解不斷加深，通過分析甲基化的模式，我們可以推斷出cfDNA的組織來源，檢測癌癥。由于在癌癥發(fā)病初期，DNA就會出現(xiàn)甲基化修飾的變化，該技術(shù)有望在早期就協(xié)助醫(yī)生做出癌癥診斷。這一理念已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)中得到了驗(yàn)證——2017年的兩篇論文表明，我們有望在乳腺癌和卵巢癌得到臨床確診的2年前，就在外周血液中檢測出腫瘤特異的甲基化變化。但這一技術(shù)目前也存在著瓶頸，主要難點(diǎn)在于獲取足夠數(shù)量的循環(huán)腫瘤細(xì)胞，以及對于單細(xì)胞甲基化模式的分析。　　2.核小體位置分析　　血液中cfDNA的主要形式是受單個核小體保護(hù)(mononucleosomalprotected)的DNA。和甲基化模式類似，來自不同細(xì)胞的cfDNA，其核小體所處的位置也有所不同。因此通過對這些核小體位置的分析，我們也能推導(dǎo)出cfDNA的來源。　　3.miRNA分析　　在生物學(xué)研究中，循環(huán)RNA在RNA-seq，qPCR，以及microarray等方面有著多樣的應(yīng)用。在諸多RNA內(nèi)，miRNA由于其在血漿或血清中的穩(wěn)定性得到了廣泛的關(guān)注，也有不少人期望能將其開發(fā)成有用的診斷工具。舉例來講，有些科學(xué)家希望能使用低劑量計算機(jī)斷層掃描(low-dosecomputedtomography，LDCT)技術(shù)，在高風(fēng)險的個體中對肺癌進(jìn)行早期檢測。而miRNA的評估有望減少LDCT技術(shù)較高的假陽性率。一些研究表明，miRNA與LDCT技術(shù)的結(jié)合，能將后者的假陽性率減少5倍!　　▲不同液體活檢分析方法面對的挑戰(zhàn)和潛在解決方法(圖片來源：參考資料[1])　　4.分析細(xì)胞外囊泡的轉(zhuǎn)錄組和基因組　　細(xì)胞外囊泡是核酸與蛋白質(zhì)的載體，在細(xì)胞與細(xì)胞，乃至器官與器官間的交流中起到了重要作用。從運(yùn)輸能力上看，細(xì)胞外囊泡最多能運(yùn)載近100個蛋白質(zhì)和約10kb長的核酸。在核酸方面，miRNA大約占了40.4%，piwi-互作RNA占了約40%，剩下的則是假基因(pseudogenes)，lncRNA，tRNA，以及mRNA。這些RNA分子中的信息有望用于確認(rèn)癌癥起源，做出早期診斷。除了核酸分子外，細(xì)胞外囊泡上的一些粘附分子(如整合素)也能用于推斷器官特異的癌癥轉(zhuǎn)移。　　值得一提的是，外泌體(exosome)可以由活性癌細(xì)胞直接分泌。與ctDNA進(jìn)行配合，可以從多個角度展示腫瘤的生物學(xué)特征，做出更準(zhǔn)確的診斷。當(dāng)然，健康組織也會分泌大量外泌體，其中的遺傳物質(zhì)也會帶有變異。因此在臨床應(yīng)用上，我們還需要更好地對外泌體的行動進(jìn)行追蹤。　　5.經(jīng)過腫瘤“教育”的血小板　　腫瘤細(xì)胞有時會將生物分子轉(zhuǎn)移到血小板上，這個過程也被形象地稱為“教育血小板”。有趣的是，這些信息可以被用于區(qū)分癌癥患者。在一項(xiàng)研究中，科學(xué)家們收集了228個癌癥樣本，而對于這些經(jīng)過腫瘤“教育”的血小板進(jìn)行RNA-seq，科學(xué)家們可以將局部和轉(zhuǎn)移癌癥患者與健康人區(qū)分開來，準(zhǔn)確度達(dá)84%-96%。區(qū)分腫瘤來源的準(zhǔn)確度也達(dá)到了71%。這是因?yàn)椴煌陌┌Y類型，會把不同的分子帶給血小板。當(dāng)然，這一技術(shù)目前還停留在較初步的階段。為了讓它得到更好的應(yīng)用，我們還需要了解腫瘤“教育”血小板的具體過程。　　6.蛋白質(zhì)分析　　細(xì)胞的正常運(yùn)作離不開蛋白質(zhì)，而許多疾病的根源正是蛋白質(zhì)的突變。然而除了PSA(前列腺特異抗原)外，目前臨床上我們能使用的蛋白標(biāo)志物少之又少，且大多無法區(qū)分其來自哪些組織或癌癥。蛋白質(zhì)組學(xué)的蓬勃發(fā)展給了人們契機(jī)，讓我們建立了高質(zhì)量的蛋白關(guān)聯(lián)性圖譜。目前，我們已經(jīng)可以利用這些技術(shù)，明顯提高液體活檢在早期癌癥中的檢測率。　　7.代謝物分析　　腫瘤的生長發(fā)育往往會影響到人體生理上的變化，尤其是全身的代謝狀況。對于腫瘤來說，它們能肆意改變自己的代謝通路，而血液中的代謝產(chǎn)物可能會成為有用的癌癥標(biāo)志物。目前比較為人熟知的一個案例是BCAA，它能預(yù)示腫瘤發(fā)育早期對代謝調(diào)控的干擾——胰腺癌的發(fā)病早期，BCAA水平會有所上升。而在非小細(xì)胞肺癌里，BCAA的水平則會下降。這些結(jié)果表明代謝物的組成可能成為液體活檢的重要部分。　　8.活性循環(huán)腫瘤細(xì)胞分析　　近年來，單細(xì)胞分析技術(shù)有了飛躍式的發(fā)展，這也讓科學(xué)家們得以更為詳細(xì)地分析循環(huán)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)、以及表觀遺傳組信息。其中，來自活性循環(huán)腫瘤細(xì)胞的信息對于評估癌癥轉(zhuǎn)移有著重要的作用。除此之外，這些細(xì)胞也能被用來建立患者特異的腫瘤模型。但首先，我們還需要解決不同癌癥種類中循環(huán)腫瘤細(xì)胞的豐度問題。比如非小細(xì)胞肺癌就很少會帶來循環(huán)腫瘤細(xì)胞。　　液體活檢技術(shù)面臨的挑戰(zhàn)　　任何一項(xiàng)技術(shù)在剛剛邁入應(yīng)用之際，總是充滿了挑戰(zhàn)，液體活檢也不例外。盡管有多種新興分析方法不斷涌現(xiàn)，但這一技術(shù)的發(fā)展前方依舊充滿挑戰(zhàn)。　　1.真正理解血漿成分　　關(guān)于液體活檢最大的爭議之一，在于我們是否真正了解了血漿成分。舉例來講，過去人們認(rèn)為ctDNA主要來自凋亡的癌細(xì)胞，但最近對ctDNA的一些分析卻找到了一些和癌

當(dāng)前，世界正處于大發(fā)展大變革大調(diào)整的時期，新一輪科技革命和產(chǎn)業(yè)變革蓄勢待發(fā)，新技術(shù)、新業(yè)態(tài)、新模式層出不窮......